Статьи

С.Н. Жаров, Т.Я. Чернобровкина, В.И. Лучшев

Диагностика и лечение  больных вирусными гепатитами.

ГОУ ВПО РГМУ Росздрава

Кафедра инфекционных болезней, тропической медицины и эпидемиологии

Заведующий кафедрой, профессор В.И. Лучшев

В настоящее время уже ясно, что вирусный гепатит С (ГС) является важнейшей проблемой инфекционных болезней, так как эпидемиологическая ситуация в мире, обусловленная быстрым распространением ГС, становится всё более тревожной. По современным данным в мире насчитывается около 500 млн. человек инфицированных вирусом HCV.

При попадании вируса ГС в организм человека возможно разви­тие 2-х вариантов инфекционного про­цесса:

- манифестная форма HCV-инфекции – острый гепатит в желтушной или безжел­туш­ной форме, но обязательно с симптомами гепа­тита (инток­сикация, астеновегетативный, диспепсиче­ский синдром, увеличение пе­чени и селезенки и т.д.);

- бессимптомная (субклиническая) форма HCV-инфекции, когда от­сутствуют жалобы и симптомы гепатита.

Острые манифестные формы HCV-инфекции (желтушная и безжел­туш­ная) протекают как острый ГС с различной степенью тяжести заболе­вания (легкой, среднетяжелой, тяжелой и злокачественной). В ряде случаев наблюдается затяжное течение: с длительной гиперферментемией и/или с затяжной желтухой (холестатический вариант).

В последующем  заболевание закан­чива­ется:

- выздоровлением (15-25% случаев);

- формированием хронической инфекции, протекающей по типу хронического гепатита с различной степенью актив­ности.

Бессимптомная (субклиническая) форма HCV-инфекции является наи­более распространенной (до 70% всех случаев инфицирования), од­нако практически не диагностируются в период острой фазы. В дальней­шем субклинические формы (как и острые манифестные) заканчиваются выздо­ровлением или форми­рованием хронического гепатита с различной степе­нью актив­ности.

Важнейшей задачей является правильная постановка диагноза, определение стадии  и прогноза заболевания. От всех этих факторов зависит назначать или не назначать больным противовирусную терапию, или необходимо только лишь динамическое наблюдение.

В последние годы в литературе появились статьи, в том числе и нашей кафедры, авторы которых, на основании раздельного определения антител к структурным и не структурным белкам вируса ГС в сыворотке крови  разделяли острую и хроническую фазу HCV – инфекции [1,2,3, 4, 5 ].  В продолжение этих работ мы предложили определять антитела к различным белкам вируса ГС параллельно в сыворотке и на эритроцитах крови больных [ 6 ]. 

Результаты представлены на рис.1. Определялись 3 контрольные точки. Первая - период разгара при остром гепатите С (ОГС) и обострение хронического гепатита С (ХГС), вторая - через 1 месяц, третья - через 12 месяцев. В период разгара ОГС у больных зарегистрированы высокие (более 20 норм) уровни АлАт, РНК HCV была положительна, а в сыворотке определялись все виды антител, т.е. анти – cor, NS3, NS4, NS5, на эритроцитах в этот период не было анти - NS4, NS5. Через месяц в сыворотке также исчезли анти- NS5, но через 12 месяцев в сыворотке определялся полный спектр антител и, только на эритроцитах не было анти - NS5, при этом у обследованных  уровень АлАт был в норме, а в ПЦР отсутствовала РНК вируса ГС.

При хроническом гепатите С (длительность заболевания более 3 лет) во всех контрольных точках в сыворотке и на эритроцитах определялся весь спектр антител, АлАт была не менее 1,5 – 2 норм, РНК вируса ГС была положительной.

По видимому первая группа больных, перенесших острый гепатит С не нуждается - ни в лечении, ни в наблюдении в течение 2 лет, т.к. они выздоровели или по крайней мере у них  длительная, стойкая (полная) ремиссия.

Другая группа нуждается в назначении противовирусной терапии.

Стандартная противовирусная терапия ГС в настоящее время включает в себя назначение ИФН–а и синтетические аналоги нуклеозидов. Такая терапия достаточно эффективна, что подтверждено в многочисленных мультицентровых исследованиях, проведенных  как в нашей стране, так и за рубежом [ 7,8  ].

Однако ИФН обладают достаточно большим количеством побочных эффектов, что нередко требует снижения дозы или отмены назначенной терапии, это:

-  Гриппоподобный синдром

-  Тромбоцитопения, лейкопения, анемия

  Осложнения:

-  со стороны нервной системы

-  со стороны сердечно-сосудистой системы

-  со стороны ЖКТ и печени

-  Аллергические реакции

 В связи с этим постоянно предпринимаются попытки поиска альтернативных препаратов для лечения больных ГС.

Одним из таких направлений терапии являются препараты, обладающие гепатопротективным действием, в большинстве случаев в состав этих препаратов входят эссенциальные фосфолипиды (ЭФ), функции последних представлены ниже.

  Восстанавливают целостность наружной и внутриклеточных мембран

  Восстанавливают текучесть мембран и поляризацию фосфолипидов

  Восстанавливают  антигенную  структуру мембран

  Нормализуют метаболизм и транспорт липидов

Другое альтернативное направление лечения - применение глицирризиновой кислоты (ГК), получаемой из корня солодки обыкновенной. Первые препараты на основе ГК получены и применяются в странах Юго-Восточной Азии, Японии. Опыт применения их превышает 20 лет. Биологические эффекты ГК многочисленны - это:

  Противовоспалительный

  Противоаллергический

  Противовирусный

  Гепатопротективный

  Иммуномодулирующий

  Антиоксидантный

Наибольшее распространение в нашей стране получили препараты, в состав которых входят эссенциальные фосфолипиды:

  Эссенциале – капсулы и раствор для инъекций

  Эссенциале Н – капсулы и раствор  для инъекций

  Лецитин (фосфолип) – капсулы

  Фосфатидил-холин (Мега-липин) – порошок во флаконах (для ингаляций или внутривенного введения)

  Липостабил – капсулы и раствор для инъекций

  Фосфоглив  -  капсулы и порошок во флаконах (для внутривенного введения).

В настоящее время в терапию больных ГС включают  препараты, в состав которых входит ГК, они представлены ниже.

  Фосфоглив - капсулы (0,5 г) 65 мг фосфатидилхолина и 35 мг глицирризиновой кислоты, флаконы (2,5 г) 500 мг фосфолипида и 200 мг глицирризина

  Виусид - пакеты (3,2 г)   40 мг глицирризиновой  кислоты

  Неоминофаген С (SNMC) ампулы (20 мл)  40 мг глицирризина

И только один препарат включает в себя и эссенциальные фосфолипиды и ГК – это отечественный гепатопротектор с противовирусной активностью – фосфоглив. Фосфоглив разработан в НИИ Биомедхимии РАМН под руководством академика Арчакова А.И.

Фосфоглив, сочетая в себе свойства гепатопротектора (за счет ЭФ) обладает противовирусной активностью (за счет ГК) и является принципиально новым препаратом в отличие от препаратов, разработанных ранее. Проведенные ранее исследования показали его эффективность при лечении больных вирусными гепатитами[9, 10, 11 ].

Таким образом, целью работы явилось: оптимизация схем лечения фосфогливом больных вирусными гепатитами при применении монотерапии, комбинированной и комплексной терапии.

Применялись следующие варианты терапии: 1. Монотерапия фосфогливом по 5 г в сутки через день внутривенно в течение 30 дней. 2. Комбинированная терапия -внутривенное и пероральное применение фосфоглива по 2,5 г внутривенно через день, по 3 г перорально через день в течение 30 дней. 3. Комплексная терапия: внутривенное введение фосфоглива по 5 г в сутки  3 раза в неделю в сочетании с приемом капсул 3 г в сутки 4 раза в неделю и ежедневным приемом рибамидила в дозе от 800 до 1200 мг в сутки в зависимости от веса больного. Длительность терапии от 30 дней до 24 недель.

Ниже представлено распределение больных в зависимости от проведенной терапии.

   Моно терапия фосфогливом: 

   ОГС – 15 больных

   ХГС -20 больных 

   ОГВ+ХГС – 17 больных

  Комбинированная терапия фосфогливом:

   ОГС – 10 больных  

   ХГС – 16 больных 

   ОГВ+ХГС – 25 больных

  Комплексная терапия

    фосфогливом (внутривенно и перорально) и рибамидилом:

    ОГС – 10 больных 

    ХГС – 17 больных

Следует отметить, что монотерапия назначалась больным с генотипами кроме 1в. Комбинированная и комплексная терапия проводилась больным со всеми генотипами вируса ГС.

Были получены следующие результаты (таб.1): длительность симптомов интоксикации при применении всех схем терапии у больных ОГС, ХГС и микст ОГВ+ХГС была достоверно короче, чем у больных на базисной терапии.

Уровень ферментов АлАт, АсАт у больных, после окончания терапии фосфогливом был в большинстве случаев  достоверно ниже по сравнению с  пациентами на базисной терапии (таб.2).

Биохимическая эффективность фосфоглива при внутривенном введении составила 73% (нормализация и улучшение ферментов, билирубина и осадочных белковых проб) (рис.2).

В то же время биохимическая эффективность Эссенциале (рис.3), в состав которого входят лишь эссенциальные фосфолипиды и не входит ГК,   при внутривенном введении составила лишь 33%(нормализация и улучшение). Таким образом, фосфоглив, по-видимому, за счет ГК оказался гораздо более эффективным гепатопротектором.

При исследовании вирусной нагрузки пациентов страдающих ХГС (рис.4) было выявлено, что монотерапия фосфогливом у 70% больных вызвала снижение вирусемии, а в 30% случаев у них же привела к полному исчезновению вируса на фоне лечения. При комбинированной терапии снижение уровня вирусемии выявлено у всех (100%) больных, а у 43% из них – РНК ВГС в крови исчезла на фоне лечения. Комплексная терапия способствовала снижению уровня вирусемии у 96% пациентов, а в 58% случаев была достигнута полная элиминация вируса у этих больных.

В то же время следует отметить, что применение фосфоглива, особенно в комплексе с рибамидилом, вызывая быстрое исчезновение вируса из крови пациентов и сохраняясь на протяжении всего срока терапии - 24 недели, через 6-8 недель после ее окончания вновь приводит к появлению у них РНК ВГС (рис.5). Возможно, это связано с недостаточным сроком терапии и требует ее продления, может быть до 48 или более недель.  Необходимо так же подчеркнуть, что для повторной элиминации вируса (повторный курс) не требуется увеличивать дозу препаратов и больной быстро освобождается от вируса.

Таким образом, отечественный гепатопротектор с противовирусной активностью  фосфоглив может эффективно применяться  для лечения больных острыми и хроническими вирусными  гепатитами, как в виде монотерапии, так и в виде комбинированной и комплексной терапии.

На фоне терапии фосфогливом у больных ГС в большинстве случаев достоверно быстрее по сравнению с контролем исчезают симптомы интоксикации и нормализуются уровни трансаминаз.

После проведенного лечения у больных ГС наблюдается снижение вирусной нагрузки, а в 30-58% случаев в зависимости от применяемой схемы терапии отмечается исчезновение вирусной РНК.

 Литература.

1. Афанасьев А.Ю. Индикация антител к вирусу гепатита С с разделением на классы IgM  и IgG и ее клиническое значение//Клиническая и лабораторная диагностика.,1996.-№2.-с.40-41.
2. ИФА – диагностика в разграничении гепатита С острого и хронического течения/ Афанасьев А.Ю., Зубов С.В., Жданов Ю.Е., Кривопустова А.В.//Рос.журн. гастроэнтэрол., гепатол. и колонопроктологии.- 1995,т.5., №3.-с.12.
3. Комплексное обнаружение антител к различным антигенам HCV и выявление РНК HCV при вирусном гепатите С/М.Ю. Гончарук, В.Н. Мазепа, Н.М. Травина и др.//Сб. тезисов науч.конф.  «Современные технологии диагностики и терапии инфекционных болезней» СПб..1999.-с.52-53.
4. Круглов И.В., Знойко О.О., Огиенко О.Л. и др. Спектр антител к различным антигенам HCV при различных вариантах течения хронической HCV – инфекции. Вопросы вирусологии.-2002, №2.-с.11-15.
5. Лучшев В.И., Жаров С.Н., Шахмарданов М.З. и др. Динамика антител к структурным и неструктурным белкам у наркоманов с HCV – инфекцией. Эпидемиология и инфекционные болезни. – 2001, №6.-с.30-32.
6. Чернобровкина Т.Я., Лучшев В.И., Жаров С.Н. Некоторые аспекты клинического течения и антителогенеза HCV – инфекции//Инфекционные болезни.-2005, т.3.-№1.-с.22-25.
7. 7.                           Prieto J., Beloqui O. Interferon resistance and future direction in the treatment of viral hepatitis // Lymphoblastoid Alpha Interferon: Proc. the Second tyit. Symp. - Barcelona, Spain, 1994. -P.248-253.
8. Treatment of patients with chronic hepatitis C not responding to interferon with high-dose interferon alpfa with ore without ribavirin : final resalts of prospective randomized trial/ P. Ferenci, R.  Stauber, P. Steindl-Munda et al. //Eur. J. Gastroenterol. Hepatol.- 2001. Jun; 13(6). - P. 699-705.
9.  Ипатова О.М. Фосфоглив: механизм действия и применение в клинике. М., ГУ НИИ Биомедхим. РАМН, 2005, - 318с.
10. Учайкин В.Ф., Лучшев В.И., Жаров С.Н. и др. Новый отечественный фосфолипидный препарат «Фосфоглив», как эффективное средство при лечении больных острыми вирусными гепатитами. Клин. Мед. 2000, 5, с. 39-42.
11. .Фосфоглив. Лечение и защита печени. Пособие для врачей ( Учайкин В.Ф., Арчаков А.И., Ипатова О.М. и др.) М., ГУ НИИ БМХ РАМН, 2004.