Статьи

Генетические и иммунологические факторы в генезе пролапса гениталий

Автор статьи

Ильина Ирина Юрьевна

Врач акушер-гинеколог, кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии московского факультета РГМУ, главный врач медицинской клиники "Здоровая семья".

ГЕНЕТИЧЕСКИЕИ ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ В ГЕНЕЗЕ ПРОЛАПСА ГЕНИТАЛИЙ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

И.Ю.ИЛЬИНА, Ю.Э.ДОБРОХОТОВА, М.С.ЖДАНОВА

Кафедра акушерства и гинекологии ГОУ ВПО РОСЗДРАВА. Москва.117197, ул. Островитянова, д.1.

Московский факультет

        Несмотря на пристальное внимание современных ученых к проблеме пролапса гениталий в сочетании с недержанием мочи и без него, нет единого мнения относительно данной проблемы. Основной задачей исследователей на сегодняшний день является выявление этиопатогенетических аспектов развития пролапса гениталий с целью выработки оптимальных методов обследования и комплексного подхода к профилактике и лечению данного заболевания. Мы попытались определить основные факторы, приводящие или усугубляющие течение заболевания. Важную роль в состоянии тазового дна играет соединительная ткань, а, следовательно, изменения, влияющие на коллагеноразрушение, могут ухудшать течение пролапса гениталий. Приведены данные, подтверждающие иммунологические аспекты развития данной патологии, изменения в системе гемостаза. Ведется активный поиск генетических маркеров в диагностике пролапса гениталий.

На сегодняшний день про­блема опущения и выпадения влагалища и матки продолжает оставаться акту­альной. Частота встречаемости данной патологии в структуре гинекологической патологии колеблется по данным различных авторов от 1,7% до 28% больных, у женщин после 40 лет цифры достигают 34,7% (18,19,20,21 ). В некоторых странах (Египет, Иордания) распространенность данной патологии составляет 56,3% (10).

Пролапсу гениталий сопутствует широкий спектр нарушений. У 85,5% больных с опущением и выпадением внутренних половых органов развиваются функциональные расстройства смежных органов: недержание мочи – у 70,1% пациенток, нарушение дефекации – у 36,5%, диспареуния – у 53,3% больных (1,8,10).

До настоящего времени ведутся споры о причинах развития пролапса гениталий. И на сегодняшний день, не смотря на использование современных методов диагностики, нет единого мнения относительно этиологии и патогенеза данного заболевания (2,10).

Но все исследователи сходятся в одном, что основной и главный фактор развития пролапса – это нарушенное состояние тазового дна (2,5,14).

Основная нагрузка по удержанию органов малого таза ложится на мышечный слой тазового дна. Поэтому ослабление тазового дна – синдром несостоятельности промежности – приводит к выпадению влагалища и матки, к цистоцеле, ректоцеле и другим нарушениям (2,10).

Основным компонентом соединительной ткани являются коллагеновые волокна. Соединительная ткань непрерывно обновляется, подвергается перестройке в ответ на нагрузку и повреждение (10,14). Интенсивность биосинтеза фибробластами коллагена зависит от многих факторов. Это наследственные, гормональные, обменные факторы.  

Нарушения структуры соединительной ткани ведут к ослаблению тазового дна, поскольку мышцы не могут нормально функционировать без надежной фиксации.

Также, важную роль в синтезе коллагена играет костная ткань. Одними их клеточных элементов костной ткани являются остеобласты, которые обладают мощным аппаратом белкового синтеза. В остеобластах синтезируется проколлаген, который, попадая в межклеточное вещество, превращается в тропоколлаген (10). И уже потом тропоколлаген становится зрелым коллагеном. Поэтому логично предположить, что остеопороз и причины, приводящие к нему, могут влиять на структуру соединительной ткани, усугубляя тем самым развитие пролапса гениталий.

По мнению некоторых авторов, причина пролапса состоит в нарушении кровообращения и микроциркуляции тканей тазового дна. Недостаточное кровоснабжение мышц промежности может приводить к несостоятельности тазового дна (10, 13).

После 50 лет жизнь женщины проходит на фоне “синдрома дефицита эстрогенов”. Исследования последних лет свидетельствуют о наличии эстрогеновых и прогестероновых рецепторов в клетках эпителия влагалища, соединительной ткани, поперечно- полосатых мышц тазового дна и круглых маточных связок. Этим объясняется увеличение частоты развития пролапса гениталий у женщин в постменопаузальном периоде (1,2,9,16).

Кроме того, гипоэстрогения, приводя к нарушению кровообращения и микроциркуляции тканей тазового дна, а также к снижению эластичности тканей, лишь усугубляет развитие выпадения половых органов, начавшееся в более молодом возрасте.

В этиологии пролапса внутренних половых органов важное место занимает конституционный фактор. Большое значение придается астенической конституции и инфантилизму, когда вся мышечная и соединительнотканная система характеризуются пониженным тонусом, имеется слабость связочного аппарата. Наблюдается частое сочетание пролапса гениталий с такими болезнями и состояниями, как гиперподвижность суставов, артрит, остеохондроз, остеопороз, плоскостопие, геморрой, патология дыхательной системы, грыжи передней брюшной стенки, миопия и т.д. (2,10,17). Эти факты заставляют предполагать, что скорее патологические изменения соединительной ткани, чем роды и акушерские травмы тазового дна, способствуют возникновению пролапса тазовых органов у молодых женщин. 

В настоящее время широкое распространение получила теория системной дисплазии соединительной ткани как ведущей причины пролапсов. Термин «дисплазия соединительной ткани» был предложен в 1983 году тремя группами исследователей – Бочковой Л.Н., Сторожаковым Г.И., с соавт. и Beihton P. Дисплазия соединительной ткани определяется как состояние, при котором имеются различные по степени выраженности врожденные проявления данной патологии с определенными клиническими висцеро-локомоторными поражениями в эмбриональном или постнатальном периодах, прогредиентным течением и определенными функциональными нарушениями (10).

Соединительная ткань имеет довольно расплывчатое определение: внеклеточные компоненты, служащие опорой и связывающие воедино клетки, органы и ткани. К соединительным тканям относятся в основном кости, кожа, сухожилия, связки и хрящи. Они включают в себя кровеносные сосуды и синовиальные пространства и жидкости. На самом деле, соединительная ткань входит в состав всех органов и тканей в виде мембран и перегородок. Большинство соединительных тканей заполнены или окружены фибриллами или волокнами коллагена (10,14).

Коллагеновые фибриллы или волокна во всех тканях, кроме костной, стабильны на протяжении почти всей жизни и распадаются только при голодании или истощении тканей. Однако фибробласты, синовиальные и другие клетки способны продуцировать коллагеназы, расщепляющие коллагеновую молекулу и тем самым запускают дальнейшее разрушение коллагеновых фибрилл и волокон другими протеиназами. В костях же непрерывно происходят разрушение и ресинтез коллагеновых фибрилл. Таким образом, для сборки и сохранения коллагеновых фибрилл в тканях требуется координированная экспрессия ряда генов, продукты которых необходимы для формирования этих фибрилл или участвуют в метаболизме коллагена. Дефекты  первичной структуры коллагена, приводящие к нарушению процессов фибриллогенеза, могут вызываться мутациями генов, кодирующих биосинтез проколлагеновых цепей (10,12).

Таким образом, в основе дисплазии соединительной ткани лежит молекулярная патология, которая приводит к изменению структуры и функции соединительной ткани, реализующемуся гетерогенными фенотипическими и висцеральными проявлениями.  

Различия соединительнотканных тканей до некоторой степени обусловлены незначительной вариабельностью размеров и ориентации коллагеновых фибрилл. В сухожилиях они собраны в толстые параллельные пучки, в коже расположены менее упорядоченно. В костях фибриллы строго организуются вокруг гаверсовых каналов, ригидность этой архитектуры придает гидроксиапатит. Основной коллаген сухожилий, кожи и костей (коллаген первого типа) состоит из двух полипептидных цепей, продуктов разных структурных генов. Различия между перечисленными тканями в большой мере связаны с разной экспрессией структурных генов коллагена первого типа, то есть с разным количеством синтезируемого коллагена, толщиной и длиной образующихся фибрилл и их расположением (2,10).

        Коллаген первого типа, будучи самым прочным, является основным коллагеном связочного аппарата, а четвертого типа – основой экстрацеллюлярного матрикса. При исследовании культур фибробластов у больных с синдромом несостоятельности промежности отмечено преобладание синтеза наименее прочного коллагена третьего и четвертого типа, а содержание коллагена первого типа значительно уменьшено (2,10).

        Кадуриной Т.И. предложена система лечения и диспансерного наблюдения при наследственных заболеваниях соединительной ткани. Составными ее элементами являются диетотерапия, лечебная физкультура, массаж, физиотерапия, психотерапия, прием витаминов, микроэлементов и метаболитов. Основной целью данных лечебных мероприятий, по мнению автора, является стимуляция коллагенообразования и коррекция нарушений синтеза и катаболизма гликозаминогликанов (13).

        Кроме того, пролапс гениталий рассматривается как наследственно детерминированный дефект в молекулярно-биохимической структуре коллагена, а, следовательно – следствие снижения прочности фиксирующего аппарата и фасций тазового дна (10,12).

        Генетически детерминированный дефект соединительной ткани обусловливает уменьшение поперечных сшивок в фибриллах коллагена, увеличение так называемого «легкорастворимого» коллагена, обладающего пониженной устойчивостью к сдвигам гомеостаза, отрицательным эндо- и экзогенным воздействиям. Экзогенные и эндогенные воздействия способствуют повреждению белковых и углеводных структур соединительной ткани, что находит отражение как в повышенном содержании компонентов соединительной ткани в сыворотке крови, так и в усиленной экскреции их с мочой. Установлено, что динамика биохимических показателей у конкретного больного отражает активность деструктуризации соединительной ткани – распространенность и степень тяжести диспластического процесса любой локализации.

         Структурно- функциональные изменения в различных органах и тканях, вызванные прогредиентным течением соединительнотканной дисплазии, сопровождаются выраженным нарушением иммунитета. Диспластикозависимые иммунные дефекты усугубляются расстройствами гемодинамики. Проявления иммунодефицита способствуют развитию различных по патогенезу и клиническим проявлениям ассоциированных иммунопатологических состояний (3,13).

На первых этапах становления диспластического процесса ни клинические, ни биохимические его признаки в ряде случаев не могут являться основой для объективного прогноза клинического течения дисплазии соединительной ткани, так как все они на тот момент еще недостаточно выражены. Исходя из этого, очень важен поиск таких маркеров, которые бы отличались своей стабильностью на протяжении всей жизни пациента и имели устойчивую связь с основными клиническими проявлениями заболеваний (3,10,13).

Имеется ограниченное число работ, в которых представлены результаты лабораторных исследований иммунной системы. Например, у больных миопией, являющейся типичным проявлением дисплазии соединительной ткани, выявлены отчетливое снижение численности Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов, гипергаммаглобулинемия G и нарушение фагоцитарной активности гранулоцитов (13).

При исследовании иммунного статуса пациентов со скелетной дисплазией обнаружено снижение содержания сывороточного IgA, числа Т-лимфоцитов, Т-хелперов, увеличение уровня IgG, числа клеток, экспрессирующих HLA-DR-антигены. У пациентов с пролапсом митрального клапана выявлено наличие антифосфолипидных антител (13).

Рассматривается связь нарушений в иммунной системе с дефектами скелета на основе взаимоотношений между лимфоцитами и остеоцитами. Эти связи включают общую окружающую среду для развития, общие потребности метаболизма, а также влияние на остеоциты цитокинов, вырабатываемых лимфоцитами или моноцитами в процессе иммунного ответа. Состав лимфоидной ткани, определяемый содержанием ламинина и коллагена IV в В-зависимых и Т-зависимых зонах лимфоидной стромы, по-видимому, играет определенную роль в регуляции и поддержании не только архитектоники исследованных В-зависимых и Т-зависимых зон лимфоидных тканей, но и их функции. При дисплазии соединительной ткани показано значительное накопление в лейкоцитах периферической крови гликозаминогликанов, что связывают с нарушением внутриклеточных процессов метаболизма компонентов соединительной ткани. Однако детального анализа причин, механизмов иммунных нарушений при дисплазии соединительной ткани  не предпринималось (10,13).

Структурно-функциональные изменения в различных органов и тканях, вызванные прогредиентным диспластическим процессом, сопровождаются формированием выраженной недостаточности клеточного, фагоцитарного и гуморального звеньев иммунной системы.

У больных со всеми формами дисплазии соединительной ткани отмечается клеточный иммунодефицит, проявляющийся достоверным снижением численности СD3+-лимфоцитов. Кроме того, у пациентов отмечается отчетливая гиперпродукция  IgE, которая достигает своего максимума при аутоиммунных заболеваниях, ассоциированных с дисплазией соединительной ткани. У всех пациентов отмечается снижение уровня IgA (13).

Также геморрагический синдром является одним из наиболее ярких проявлений дисплазии соединительной ткани, зачастую расцениваемый как самостоятельная форма патологии. При этом указано, что данная форма патологии рассматривается в рамках геморрагической мезенхимальной дисплазии, которая имеет полиморфную клиническую картину (10,13).

Существует точка зрения, что тромбоцитопатии при дисплазии соединительной ткани сопровождаются большей неполноценностью микрососудов, чем кровяных пластинок. Так, дисфункция эндотелия может быть обусловлена морфологическими изменениями эластического каркаса крупных сосудов со значительным накоплением в их стенке одного из регуляторов эндотелиальной функции – гликозаминогликанов .

Кроме того, важным патогенетическим механизмом дисплазии соединительной ткани является изменение структуры мембран эритроцитов, выражающееся в низком уровне сфингомиелина и холестерина, возможно, вследствие повышения активности свободнорадикального окисления мембранных липидов в результате блокады процессов нейтрализации липоперекисей. Снижение деформационной способности мембран эритроцитов может проявляться потерей ее электрической стабильности, фрагментацией, изменением формы и, как следствие, микрореологических свойств. Эритроцитарные тени усиливают процесс активации макрофагов, способствуя запуску воспалительных реакций в сосудистом русле (13).

Дисплазия соединительной ткани – генетически детерминированная гетерогенная патология, в формировании которой играют роль врожденные нарушения метаболизма компонентов соединительной ткани – коллагена, фибронектина и др. (10,13). Выявленные нарушения метаболизма коллагена не могут не сказаться на мембранах и перегородках иммунных клеток, которые относятся к соединительной ткани. Рецепторы CD3+-лимфоцитов имеют коллагеновую природу, и поэтому диспластикозависимые изменения могут непосредственно касаться мембран клеток иммунной системы. Структурно-функциональные нарушения сосудистого эндотелия при дисплазии соединительной ткани обусловлены эндотелиальной дисфункцией (нарушение агрегации тромбоцитов), дефектом некоторых адгезивных молекул, иммунными сдвигами (гиперпродукция иммунных комплексов, иммуноглобулинов IgE, IgA и фагоцитарные расстройства).

Пролапс тазовых органов часто ассоциирован с различными видами нарушения мочеиспускания. У женщин пролапс гениталий, сочетающийся с расстройствами мочеиспускания, чаще всего сопровождается со стрессовым недержанием мочи (4,7,8).

Стрессовое недержание мочи представляет собой серьезную меди­цинскую и социальную проблему, крайне негативно влияющее на психологиче­ское состояние пациентов. Изучая психоэмоциональный статус женщин, стра­дающих недержанием мочи, Stanton (2000г) отметил, что более 38% пациенток имеют отклонение психики функционального характера (6,8,11,12,15,20). Эмоциональные нару­шения проявлялись повышенной раздражительностью, депрессией и сексуаль­ными проблемами.

Также часто с пролапсом гениталий сочетается императивное недержание мочи.

Императивное мочеиспуска­ние по силе своего поведенческого влияния оказывает более сильное психоло­гическое воздействие, нежели стрессовое (1,4,16).

В настоящее время имеется тенденция к увеличению продолжительно­сти жизни, следовательно, современная популяция женщин проводит одну треть жизни в состоянии постменопаузы, что приводит к увеличению частоты возрастных урогенитальных расстройств. Следовательно, на сегодняшний день, проблема остается актуальной. Но, несмотря на современные методы обследования и лечения, не найдено оптимального алгоритма ведения данных больных.

Так, подтверждая роль наследственных факторов в возникновении заболевания, ни один исследователь не предлагает для изучения определенный ген, обусловливающий развитие пролапса гениталий. Сложность поиска заключается в существовании множества этиологических факторов дистопии тазовых органов, как зависящих, так и не зависящих от генетической предрасположенности, а, следовательно, в большом количестве предполагаемых вариантов генов (10,13).

В настоящее время доказана роль иммунных нарушений в развитии дисплазии соединительной ткани, однако в доступной литературе сведений о влиянии медикаментов на иммунные показатели при дисплазии соединительной ткани не обнаружено.

Литература:

1. Балан В.Е., Муравьева В.В., Сметник В.П. Урогенитальные расстройства в климактерии (клиника, диагностика, лечение). //Проблемы репродукции. 1996; №3; 50-54.
2. Буянова С.Н., Смольникова Т.Ю., Иоселиане М., Куликов В.Ф. К патогенезу опущения и выпадения внутренних половых органов. //Вестник Российской ассоциации акушеров- гинекологов. 1998; №1; 77-79.
3. Воробьев А.А., Быков А.С., Караулова А.В. Иммунология и аллергология. Москва. Практическая медицина. 2006.
4. Гаврилюк И.А., Гаврилюк Н.А. Недержание мочи. Киев, Здоровя. 1978; 164-172.
5. Кан Д. В. Руководство по акушерской и гинекологической урологии. Москва. Медицина.1986; 418-486.
   1. Кремлинг Х., Лутцайер В., Хайнтц Р. Гинекологическая урология и нефрология. Москва. 1985; 294 - 320.
6. Лопаткин Н.А. Урология. Издание 3-е, переработанное и дополненное. Москва. Медицина. 1992; 495с.
7. Макаров О.В., Сметник В.П., Доброхотова Ю.Э. Синдром постгистерэктомии. Москва. 2000; 135-167.
8. Прокопенко Ю.П. Применение препарата “Овестин” при сексуальных проблемах у женщин в менопаузальном периоде. //Вестник Российской ассоциации акушеров- гинекологов. 1997; №3; 61 - 62.

10.Радзинский В.Е. Перинеология. Москва. Медицинское информационное агентство. 2006.

11.Савицкий Г.А Савицкий А. Г. Недержание мочи в связи с напряжением у женщин.  Санкт-Петербург. 2000; 57-122.

12.Стежковой В.В. Лечение недержания мочи при напряжении у женщин с опущением и выпаденим внутренних половых органов. //Акушерство и гинекология. 1987; №7; 59 - 61.

13.Яковлев В.М, Глотов А.В, Ягода А.В. Иммунопатологические синдромы при наследственной дисплазии соединительной ткани. Ставрополь 2005.

14.Bergman A., Elia G., Cheung D. et al. Biochemical composition of collagen in continent and stress urinary incontinence women. Obstet. & Gynecol. Invest. 1994. 37. 48 - 51.

15.Bergman A., McCarthy TA., Ballard CA., et al. Role of the Q-tip test in evaluating stress urinary incontinence. J Reprod Med. 1987. 32. 273 - 275.

16.Bhatia NN., Bergman A., Karram MM. Effects of estrogen on uretral function in women with urinary incontinence. Am. J. Obstet. & Gynecol. 1989. 160. 176 - 181.

17.Birnbaum SH. Rational therapy for the prolapsed vagina. Obstet.& Gynecol. 1972. 115. P.411. 

18.Gunnarsson M., Mattiasson A. Female stress, urge and mixed urinary incontinence are associated with a chronic and progressive pelvic floor/ vaginal neuromuscular disorder: An investigation of 317 healthy and incontinent women using vaginal surface electromyography. Neurourol Urodyn. 1999. 18 (6). 613 - 621.

19.Mant J., Painter R., Vessey M. Epidemiology of genital prolapse: observation from the Oxford Family Planning Association Study. Br. J. Obstet. & Gynecol. 1997. 104. 579 - 585.

20.Natale F., Morello P., Ciolli P., Russo R. Indications pelvic floor for rehabilitation in urinary stress incontinence. Int. J. Proct Perineal Diseases. 1998. 2(1). 313 - 316.

21.Samsiol G. Medical and surgical strategies for treating urogynecological disorders. Int. J. Fertil. 1996. 41 (2). 136 - 141.   

Вернуться